季碳合成从此不用愁！

氮原子的季铵化反应是一种极性成键反应，起源于19世纪，是有机合成中C-N键形成的最早例子之一。它的简单性和所需原料的广泛可得性与化学家构建季碳化合物的方式形成鲜明对比。类似于季铵化反应，如果能够使用简单和可预测的方法来形成季C，这样的方法一直吸引着化学家们的探索。Hirobeand及其同事的开创性研究表明，铁卟啉可以实现Drago-Mukaiyama型烯烃水化。Setsune等人的开创性研究发现，在暴露于[Fe(TPP)Cl]和NaBH4后可以形成的二级烷基铁卟啉。Fe-H形成和金属氢化物氢原子转移(MHAT)解释了支链选择性氢金属化反应。Brault和Neta将烷基-Fe3+(TPP)配合物描述为具有单电子密度定位在C上的中间体，这解释了其类似铁卟啉的行为。Shenvi等人用同样的铁配合物和硅烷一起催化苄溴和烯烃之间的C-C键形成，通过双分子均取代(SH2)反应形成四级中心。Baran小组证明了铁催化氧化活性酯（RAEs）和各种芳基有机金属试剂的脱羧Negishi偶联。基于这些研究结果，RAEs可能通过催化循环使自由基季铵化是合理的，在催化循环中，Fe(II)卟啉形成并捕获由烯烃或其他RAEs生成的开壳层中间体。这两个相关的催化循环会在还原条件下产生Fe(II)，这些Fe(II)可能会清除羟基邻苯二胺酯，产生伯自由基和/或叔自由基。由于叔烷基配合物在0°C以上不稳定，首选捕获伯自由基，使其在SH2反应中被叔自由基拦截。同样的叔自由基可以由烯烃和铁氢化形成，铁氢化可以通过MHAT或析氢反应(HER)再生铁(II)。与许多MHAT反应不同，这种催化循环不需要外源氧化剂；RAEs将Fe(II)再氧化为(III)。

基于这些研究结果的启发，来自美国斯克里普斯研究所的Ryan Shenvi、Phil S. Baran及Yu Kawamata教授团队报道了一种简单的催化剂和还原剂组合，它可以通过自由基中间体的季铵化将羧酸和烯烃转化为四级碳。该工作以题为“Carbon quaternization of redox active esters andolefins by decarboxylative coupling”发表在《Science》上。文章的第一作者为Xu-cheng Gan博士（毕业于有机所殷亮课题组）、张奔祥博士（ 毕业于有机所李超忠课题组）和Nathan Dao，其中两位中国青年学者均毕业于上海有机所，不折不扣的师兄弟。

图1. 反应简述

【反应条件的确立】

使用RAE5与烯烃7或RAE8生成产物6。使用如下的条件：Fe(TPP)Cl配合物、碱、还原剂和1,2-二氯乙烷(DCE)/丙酮混合溶剂。碱的选择至关重要，在该研究中，CsOAc是最佳选择。在对反应混合物进行Ar或N 2鼓泡后，可以观察到产率增加。如果溶剂不适用丙酮，则会导致产率降低，这可能是由于催化剂的溶剂性导致的。使用其他铁源如Fe(acac) 3也导致转化率的降低。正如在其他MHAT中观察到的那样，使用预制硅烷可以显著提高转化率。对于RAE-RAE偶联，上述优化条件下的产物产率仅为9%。将铁负载量增加到20%可以使转化率有显著的提升。将还原剂从硅烷转换为金属锌，并将溶剂组成改变为DCE/丙酮为7:4，同时用KOAc代替CsOAc，可以进一步提高收率。弱酸(Et 3N•HCl)的使用可以活化Zn(0)，从而使产物6的产率提高为61%。最终优化的RAE-RAE偶联条件并不适用于烯烃- RAE偶联，反之亦然。这两种条件都使用了市售试剂和相同的Fe(TPP)Cl催化剂的简单组合。铁催化的脱羧偶联都不需要O 2来进行催化循环(Fe 2+到Fe 3+)。铁(II)卟啉通过与RAE或其生成的自由基反应在缺氧条件下转化为铁(III)。 1H NMR研究表明，Fe(TPP)在形成正戊基Fe(TPP)之前会与正戊基CO(NHPI)络合。铁(TPP)可以由其相应的氢化物通过析氢或烯烃MHAT生成。因此，Fe(TPP)Cl在内层(配位)烯烃功能化催化中模仿贵金属的多官能团。在RAE-RAE偶联的情况下，锌金属可以将NHPI酯还原分解为C中心自由基。上述两种不同条件的最佳碱是经验确定的，并且可能发挥不同的作用。硅烷可能需要添加路易斯碱来增加氢化强度并加速金属在与烯烃形成MHAT的过程中的氢化速率。

图2. 反应条件优化

【反应的底物适用性】

随着烯烃和羧酸酯自由基季铵化条件的确定，作者进一步做了该条件的适用性研究。通过研究发现，这些条件与一系列官能团兼容，包括氨基甲酸酯、酰胺、卤代烷、环氧化物、卤代芳基、酯类、醇类、腈类、叔胺类、酮类、脲类和富电子或缺电子杂环。值得注意的是，烷基溴、端炔和烷基硼酸盐在季铵化过程中可以保持不变。类似地，尽管芳基碘化物和缺电子芳基氯化物通常用于自由基交叉偶联，但它们也没有受到影响。以烯烃为例，在RAE-RAE偶联过程中可以获得优先反应性，而在RAE-烯烃偶联过程中，反应性较差的烯烃则不易发生反应。来自杂原子或芳基羧酸的稳定自由基也可以偶联。在这种底物的RAE-RAE偶合的情况下，FeOEP可以使产率大幅增加。另外，复杂的药物分子结构也可以有效地偶联，得到含季碳类似物36至40。上面描述的反应非常简单和实用，使用廉价的试剂，快速的设置时间，并且证明适合克级量制备。在缺氧条件下可以在不改变产率的情况下轻松放大到克级量。

图3. 反应适用性

【季碳合成简化】

该报道中的反应毫无疑问可以显著简化含季碳分子的合成。在先前的合成中，传统的途径依赖于广泛的氧化还原操作，官能团相互转换等步骤。相比之下，通过自由基中间体的直接碳季铵化通过商业化的构建基元(烯烃和酸)可以实现分子结构的模块化和乐高式转化，避免了传统的低效策略。例如，简单的炔53之前是在合成前列腺素类似物的过程中经过8步制备的，其中只有一步形成了一个C-C键，而关键的季碳是以二甲基环己酮52的形式引入的，其骨架经过冗长的编辑和合成。相比之下，在自由基季铵化条件下，将市售的烯烃54与从简单的含炔酸中得到的RAE偶联，只需两步即可得到53(分离收率为48%)。56是类固醇类似物合成的组成部分，以前通过经典羰基化学，C-C同源性和各种试剂如Br 2, Mg和OsO 4等来获得。使用该方法，用58对烯烃57进行自由基季铵化反应后，直接获得相同的结构，然后进行酸性处理，分离收率为45%。60含有两个季碳中心，之前通过从戊二酸酐59开始，通过11步低效反应获得。基于该方法，二烯61首先通过烯烃-烯烃Fe催化的MHAT与甲基丙烯酸酯交叉偶联(产率72%)进行自由基交叉偶联，然后用RAE63对62进行自由基季铵化反应，得到相同的产物60，分离产率为58%，从而避免了9个低效步骤和有毒试剂的使用。65常常在环异构化研究中用作底物，之前往往需要通过15步反应来获得，依赖于炔氢金属化，Wittig反应，羰基化学和乙酰基加成作为关键的C-C键形成步骤。这个冗长的步骤需要使用保护基和大量的氧化还原操作。一种更直观的“乐高”式方法是通过自由基反合成实现的。因此，银镍促进的酸66与碘化乙烯67的脱羧烷基化，然后通过含炔的RAE68的自由基季铵化，在没有任何氧化还原操作的情况下仅用五步就可以得到65。自由基季铵化也可用于构建天然产物中的骨架。例如，哌替啶70在C-3位置上具有一个季碳，是madangamine生物碱中的关键骨架。在前面的七步合成中，四级碳中心的构建仍然依赖于从2-哌啶酮开始的羰基化学。在这七个步骤中，两个形成了C-C键。而从商品酸71开始，进行简单的烷基化，然后与含有RAE70的游离醇进行自由基季铵化，通过三步即可合成。α-生育酚类似物74对小胶质细胞激活的调节很有用，需要10步反应来获得。与此策略完全不同的是，市售的Trolox可以通过自由基季铵化(收率58%)与RAE72有效地结合所需的烷醇侧链，只需三步即可获得74。

图4. 反应的实用性

总结，这项研究提出了一种简化合成季碳骨架的新方法，通过利用自由基中间体的季铵化来实现，使用简单的催化剂和还原剂组合将羧酸和烯烃转化为四取代碳原子。这一方法减少了合成负担，使得从简单化学原料中获得含四元碳产物变得更加简单和可扩展。